Naughty Dog ha rilasciato alcune informazioni relative al multiplayer di Uncharted 3 durante una recente intervista al magazine GamePro Magazine. Il team ha dei progetti ambiziosi per questo nuovo capitolo, volendo fortemente che diventi il punto di riferimento per tutti i giochi multigiocatore della Playstation 3. Per fare ciò si sono ispirati ad altri due titoli dove questa modalità è fortemente presente, Assassin's Creed: Brotherhood e Red Dead Redemption.
Nello specifico i ragazzi di Naughy Dog hanno affermato che a differenza del precedente Uncharted 2 nel nuovo capitolo i danni subiti e la salute del giocatore saranno gli stessi o simili alla modalità single player.